Vulva-vaginálna atrofia (VVA) je jedným z bežných dôsledkov nedostatku estrogénu, najmä po menopauze.Niekoľko štúdií hodnotilo účinky kyseliny hyalurónovej (HA) na fyzické a sexuálne symptómy spojené s VVA a dosiahli sľubné výsledky.Väčšina týchto štúdií sa však zamerala na subjektívne hodnotenie symptomatickej odpovede na lokálne formulácie.Napriek tomu je HA endogénna molekula a je logické, že funguje najlepšie, ak sa vstrekuje do povrchového epitelu.Desirial® je prvá zosieťovaná kyselina hyalurónová podávaná vaginálnou mukóznou injekciou.Účelom tejto štúdie bolo preskúmať vplyv viacerých intravaginálnych intramukozálnych injekcií špecifickej zosieťovanej kyseliny hyalurónovej (DESIRIAL®, Laboratoires VIVACY) na niekoľko základných klinických výsledkov a výsledkov hlásených pacientmi.
Kohortová dvojcentrová pilotná štúdia.Vybrané výsledky zahŕňali zmeny hrúbky vaginálnej sliznice, biomarkery tvorby kolagénu, vaginálnu flóru, vaginálne pH, index vaginálneho zdravia, symptómy vulvovaginálnej atrofie a sexuálne funkcie 8 týždňov po injekcii Desirial®.Na hodnotenie spokojnosti pacienta sa použila aj stupnica celkového dojmu zlepšenia pacienta (PGI-I).
Od 19.06.2017 do 05.07.2018 bolo prijatých celkovo 20 účastníkov.Na konci štúdie nebol žiadny rozdiel v strednej celkovej hrúbke vaginálnej sliznice alebo fluorescencii prokolagénu I, III alebo Ki67.Avšak expresia génov COL1A1 a COL3A1 sa štatisticky významne zvýšila (p = 0,0002 a p = 0,0010).Hlásená dyspareunia, vaginálna suchosť, genitálne svrbenie a vaginálne odreniny boli tiež významne znížené a všetky rozmery indexu ženských sexuálnych funkcií sa významne zlepšili.Na základe PGI-I 19 pacientov (95 %) hlásilo rôzne stupne zlepšenia, z ktorých 4 (20 %) sa cítili o niečo lepšie;7 (35 %) bolo lepších a 8 (40 %) bolo lepších.
Viacbodová intravaginálna injekcia Desirial® (zosieťovaná HA) bola významne spojená s expresiou CoL1A1 a CoL3A1, čo naznačuje, že bola stimulovaná tvorba kolagénu.Okrem toho sa výrazne znížili symptómy VVA a výrazne sa zlepšilo skóre spokojnosti pacientov a sexuálnych funkcií.Celková hrúbka pošvovej sliznice sa však výrazne nezmenila.
Vulva-vaginálna atrofia (VVA) je jedným z častých dôsledkov nedostatku estrogénu, najmä po menopauze [1,2,3,4].S VVA je spojených niekoľko klinických syndrómov, vrátane suchosti, podráždenia, svrbenia, dyspareúnie a recidivujúcich infekcií močových ciest, ktoré môžu mať významný negatívny vplyv na kvalitu života žien [5].Nástup týchto symptómov však môže byť jemný a postupný a začne sa prejavovať po ústupe iných symptómov menopauzy.Podľa správ až 55%, 41% a 15% žien po menopauze trpí vaginálnou suchosťou, dyspareuniou a opakovanými infekciami močových ciest [6,7,8,9].Napriek tomu sa niektorí ľudia domnievajú, že skutočná prevalencia týchto problémov je vyššia, ale väčšina žien nevyhľadáva lekársku pomoc kvôli symptómom [6].
Hlavným obsahom manažmentu VVA je symptomatická liečba vrátane zmien životného štýlu, nehormonálne (ako sú vaginálne lubrikanty alebo zvlhčovače a laserová liečba) a hormonálne liečebné programy.Vaginálne lubrikanty sa používajú hlavne na zmiernenie vaginálnej suchosti počas pohlavného styku, takže nemôžu poskytnúť efektívne riešenie chronicity a komplexnosti symptómov VVA.Naopak, uvádza sa, že vaginálny zvlhčovač je druh „bioadhezívneho“ produktu, ktorý môže podporovať zadržiavanie vody a pravidelné používanie môže zlepšiť vaginálne podráždenie a dyspareuniu [10].To však nemá nič spoločné so zlepšením celkového indexu zrelosti vaginálneho epitelu [11].V posledných rokoch sa objavili viaceré tvrdenia o použití rádiofrekvencie a lasera na liečbu vaginálnych menopauzálnych symptómov [12,13,14,15].Napriek tomu FDA vydala varovania pre pacientov, v ktorých zdôraznila, že použitie takýchto postupov môže viesť k závažným nežiaducim udalostiam, a zatiaľ nestanovila bezpečnosť a účinnosť zariadení na báze energie pri liečbe týchto ochorení [16].Dôkazy z metaanalýzy niekoľkých randomizovaných štúdií podporujú účinnosť lokálnej a systémovej hormonálnej terapie pri zmierňovaní symptómov súvisiacich s VVA [17,18,19].Obmedzený počet štúdií však vyhodnotil trvalé účinky takejto liečby po 6 mesiacoch liečby.Navyše ich kontraindikácie a osobná voľba sú limitujúce faktory pre široké a dlhodobé používanie týchto možností liečby.Preto stále existuje potreba bezpečného a účinného riešenia na zvládnutie symptómov súvisiacich s VVA.
Kyselina hyalurónová (HA) je kľúčovou molekulou extracelulárnej matrice, ktorá existuje v rôznych tkanivách vrátane vaginálnej sliznice.Je to polysacharid z rodiny glykozaminoglykánov, ktorý hrá dôležitú úlohu pri udržiavaní vodnej rovnováhy a regulácii zápalu, imunitnej odpovede, tvorby jaziev a angiogenézy [20, 21].Syntetické prípravky HA sa dodávajú vo forme topických gélov a majú štatút „lekárskych zariadení“.Niekoľko štúdií hodnotilo vplyv HA na fyzické a sexuálne symptómy spojené s VVA a dosiahli sľubné výsledky [22,23,24,25].Väčšina týchto štúdií sa však zamerala na subjektívne hodnotenie symptomatickej odpovede na lokálne formulácie.Napriek tomu je HA endogénna molekula a je logické, že funguje najlepšie, ak sa vstrekuje do povrchového epitelu.Desirial® je prvá zosieťovaná kyselina hyalurónová podávaná vaginálnou mukóznou injekciou.
Účelom tejto prospektívnej pilotnej štúdie s dvoma centrami je preskúmať vplyv viacbodových intravaginálnych intramukóznych injekcií špecifickej zosieťovanej kyseliny hyalurónovej (DESIRIAL®, Laboratoires VIVACY) na hlavné výsledky niekoľkých klinických a pacientskych správ a zhodnotiť uskutočniteľnosť hodnotenia hodnotenie Pohlavie tieto výsledky.Komplexné výsledky vybrané pre túto štúdiu zahŕňali zmeny hrúbky vaginálnej sliznice, biomarkery regenerácie tkaniva, vaginálnu flóru, vaginálne pH a index vaginálneho zdravia 8 týždňov po injekcii Desirial®.Merali sme výsledky hlásené niekoľkými pacientmi, vrátane zmien v sexuálnej funkcii a miery hlásenia symptómov súvisiacich s VVA v rovnakom čase.Na konci štúdie sa na hodnotenie spokojnosti pacienta použila škála celkového dojmu zlepšenia (PGI-I) pacienta.
Študijnú populáciu tvorili ženy po menopauze (vo veku 2 až 10 rokov po menopauze), ktoré boli odoslané na kliniku pre menopauzu so symptómami vaginálneho diskomfortu a/alebo dyspareunie sekundárne k suchosti vagíny.Ženy musia mať ≥ 18 rokov a <70 rokov a BMI <35.Účastníci pochádzali z jednej z 2 zúčastnených jednotiek (Centre Hospitalier Régional Universitaire, Nîmes (CHRU), Francúzsko a Karis Medical Center (KMC), Perpignan, Francúzsko).Ženy sa považujú za oprávnené, ak sú súčasťou plánu zdravotného poistenia alebo využívajú plán zdravotného poistenia a vedia, že sa môžu zúčastniť 8-týždňového plánovaného obdobia následného sledovania.Ženy, ktoré sa v tom čase zúčastnili na iných štúdiách, nemali nárok na nábor.≥ 2. štádium prolaps apikálneho panvového orgánu, stresová inkontinencia moču, vaginizmus, vulvovaginálna infekcia alebo infekcia močových ciest, hemoragické alebo neoplastické genitálne lézie, hormonálne závislé nádory, krvácanie z pohlavných orgánov neznámej etiológie, rekurentná porfýria, nekontrolovaná epilepsia, poruchy srdcovej angíny pectori, recidivujúce , reumatická horúčka, predchádzajúce vulvovaginálne alebo urogynekologické operácie, hemostatické poruchy a tendencia k tvorbe hypertrofických jaziev boli považované za vylučovacie kritériá.Ženy užívajúce antihypertenzíva, steroidné a nesteroidné protizápalové lieky, antikoagulanciá, hlavné antidepresíva alebo aspirín a známe lokálne anestetiká spojené s HA, manitol, betadín, lidokaín, amid alebo ženy, ktoré sú alergické na niektorú z pomocných látok tohto lieku, sú považovaný za nespôsobilého na túto štúdiu.
Na začiatku boli ženy požiadané, aby vyplnili index ženských sexuálnych funkcií (FSFI) [26] a použili vizuálnu analógovú stupnicu 0-10 (VAS) na zhromažďovanie informácií týkajúcich sa symptómov VA (dyspareúnia, vaginálna suchosť, vaginálne odreniny a svrbenie genitálií ) informácie.Predintervenčné hodnotenie zahŕňalo kontrolu vaginálneho pH pomocou Bachmannovho indexu vaginálneho zdravia (VHI) [27] na klinické hodnotenie vagíny, Pap steru na posúdenie vaginálnej flóry a biopsiu vaginálnej sliznice.Zmerajte vaginálne pH v blízkosti plánovaného miesta vpichu a vo vaginálnom fornixe.Pre vaginálnu flóru poskytuje Nugent skóre [28, 29] nástroj na kvantifikáciu vaginálneho ekosystému, kde 0-3, 4-6 a 7-10 bodov predstavuje normálnu flóru, strednú flóru a vaginózu.Všetky hodnotenia vaginálnej flóry sa vykonávajú na bakteriologickom oddelení CHRU v Nimes.Pri biopsii vaginálnej sliznice používajte štandardizované postupy.Vykonajte 6-8 mm dierovaciu biopsiu z oblasti plánovaného miesta vpichu.Podľa hrúbky bazálnej vrstvy, strednej vrstvy a povrchovej vrstvy bola histologicky hodnotená slizničná biopsia.Biopsia sa tiež používa na meranie mRNA COL1A1 a COL3A1 s použitím RT-PCR a fluorescencie imunotkaniv prokolagénu I a III ako náhrady za expresiu kolagénu a fluorescencie proliferačného markera Ki67 ako náhrady za mitotickú aktivitu sliznice.Genetické testovanie vykonáva laboratórium BioAlternatives, 1bis rue des Plantes, 86160 GENCAY, Francúzsko (dohoda je k dispozícii na požiadanie).
Po dokončení základných vzoriek a meraní je zosieťovaný HA (Desirial®) injikovaný jedným z 2 vyškolených odborníkov podľa štandardného protokolu.Desirial® [NaHa (hyaluronát sodný) zosieťovaný IPN-Like 19 mg/g + manitol (antioxidant)] je injekčný gél HA neživočíšneho pôvodu na jedno použitie a balený v predbalenej injekčnej striekačke (2 × 1 ml ).Ide o zdravotnícku pomôcku triedy III (CE 0499), používanú na intramukóznu injekciu u žien, používanú na biostimuláciu a rehydratáciu slizničného povrchu genitálnej oblasti (Laboratoires Vivacy, 252 rue Douglas Engelbart-Archamps Technopole, 74160 Archamps, Francúzsko).Približne 10 injekcií, každá 70-100 µl (celkovo 0,5-1 ml), sa vykoná na 3-4 horizontálnych líniách v trojuholníkovej oblasti zadnej vaginálnej steny, ktorej základňa je na úrovni zadnej vaginálnej stenou a vrchol 2 cm nad ňou (obrázok 1).
Hodnotenie na konci štúdie je naplánované na 8 týždňov po zápise.Hodnotiace parametre pre ženy sú rovnaké ako na začiatku štúdie.Okrem toho sa od pacientov vyžaduje aj vyplnenie škály spokojnosti s celkovým zlepšením dojmu (PGI-I) [30].
Vzhľadom na nedostatok predchádzajúcich údajov a pilotný charakter výskumu nie je možné vykonať predbežný formálny výpočet veľkosti vzorky.Preto sa vybrala vhodná veľkosť vzorky s celkovým počtom 20 pacientov na základe schopností dvoch zúčastnených jednotiek a postačovala na získanie primeraného odhadu navrhovaných kritérií výsledku.Štatistická analýza sa uskutočnila pomocou softvéru SAS (9,4; SAS Inc., Cary NC) a hladina významnosti sa nastavila na 5 %.Pre kontinuálne premenné sa použil Wilcoxonov test so znamienkom a pre kategorické premenné sa použil McNemarov test na testovanie zmien po 8 týždňoch.
Výskum bol schválený Comité d'ethique du CHU Carémeau de Nimes (ID-RCB: 2016-A00124-47, kód protokolu: LOCAL/2016/PM-001).Všetci účastníci štúdie podpísali platný písomný súhlas.Za 2 študijné návštevy a 2 biopsie môžu pacienti dostať kompenzáciu až 200 eur.
Celkovo bolo od 19. 6. 2017 do 5. 7. 2018 prijatých 20 účastníkov (8 pacientov z CHRU a 12 pacientov z KMC).Neexistuje žiadna dohoda, ktorá by porušovala a priori kritériá zahrnutia/vylúčenia.Všetky injekčné postupy boli bezpečné a správne a boli dokončené do 20 minút.Demografické a východiskové charakteristiky účastníkov štúdie sú uvedené v tabuľke 1. Na začiatku užívalo liečbu na svoje symptómy 12 z 20 žien (60 %) (6 hormonálnych a 6 nehormonálnych), zatiaľ čo v 8. týždni iba 2 pacientky (10 %) sa stále takto zaobchádzalo (p = 0,002).
Výsledky klinických a pacientskych hlásení sú uvedené v tabuľke 2 a tabuľke 3. Jeden pacient odmietol vaginálnu biopsiu W8;druhá pacientka odmietla vaginálnu biopsiu W8.Preto 19/20 účastníkov môže získať kompletné údaje histologickej a genetickej analýzy.V porovnaní s D0 nebol v 8. týždni rozdiel v strednej celkovej hrúbke vaginálnej sliznice. Stredná hrúbka bazálnej vrstvy sa však zvýšila zo 70,28 na 83,25 mikrónov, ale tento nárast nebol štatisticky významný (p = 0,8596).Nezistil sa žiadny štatistický rozdiel vo fluorescencii prokolagénu I, III alebo Ki67 pred a po liečbe.Napriek tomu sa expresia génov COL1A1 a COL3A1 štatisticky významne zvýšila (p = 0,0002 a p = 0,0010).Nezaznamenala sa žiadna štatisticky významná zmena, ale pomohla zlepšiť trend vaginálnej flóry po injekcii Desirial® (n = 11, p = 0,1250).Podobne v blízkosti miesta vpichu (n = 17) a vaginálneho fornixu (n = 19) mala vaginálna hodnota pH tiež tendenciu klesať, ale tento rozdiel nebol štatisticky významný (p = p = 0,0574 a 0,0955) (tabuľka 2) .
Všetci účastníci štúdie majú prístup k výsledkom hláseným pacientom.Podľa PGI-I jeden účastník (5 %) nehlásil žiadnu zmenu po injekcii, zatiaľ čo zvyšných 19 pacientov (95 %) uviedlo rôzne stupne zlepšenia, z ktorých 4 (20 %) sa cítili o niečo lepšie;7 (35 %) je lepšie, 8 (40 %) je lepšie.Hlásená dyspareunia, vaginálna suchosť, genitálne svrbenie, vaginálne odreniny a celkové skóre FSFI, ako aj ich rozmery túžby, lubrikácie, spokojnosti a bolesti boli tiež významne znížené (tabuľka 3).
Hypotéza podporujúca túto štúdiu je, že viacnásobné injekcie Desirial® na zadnú stenu vagíny zhrubnú vaginálnu sliznicu, znížia vaginálne pH, zlepšia vaginálnu flóru, vyvolajú tvorbu kolagénu a zlepšia symptómy VA.Boli sme schopní preukázať, že všetci pacienti hlásili významné zlepšenia, vrátane dyspareunie, vaginálnej suchosti, vaginálnych odrenín a svrbenia genitálií.Výrazne sa zlepšili aj VHI a FSFI a výrazne sa znížil aj počet žien, ktoré potrebujú alternatívne terapie na kontrolu symptómov.V súvislosti s tým je možné zbierať informácie o všetkých na začiatku zistených výsledkoch a byť schopný poskytnúť intervencie pre všetkých účastníkov štúdie.Okrem toho 75 % účastníkov štúdie uviedlo, že ich symptómy sa na konci štúdie zlepšili alebo boli oveľa lepšie.
Napriek miernemu zvýšeniu priemernej hrúbky bazálnej vrstvy sa nám však nepodarilo preukázať významný vplyv na celkovú hrúbku pošvovej sliznice.Hoci naša štúdia nedokázala vyhodnotiť účinnosť Desirial® pri zlepšovaní hrúbky vaginálnej sliznice, veríme, že výsledky sú relevantné, pretože expresia markerov CoL1A1 a CoL3A1 bola štatisticky významne zvýšená vo W8 v porovnaní s D0.Znamená stimuláciu kolagénu.Pred zvažovaním jeho použitia v budúcom výskume je však potrebné zvážiť niekoľko problémov.Po prvé, je 8-týždňové obdobie sledovania príliš krátke na preukázanie zlepšenia celkovej hrúbky sliznice?Ak je čas sledovania dlhší, zmeny identifikované v základnej vrstve mohli byť implementované v iných vrstvách.Po druhé, odráža histologická hrúbka slizničnej vrstvy regeneráciu tkaniva?Histologické hodnotenie hrúbky vaginálnej sliznice nevyhnutne nezohľadňuje bazálnu vrstvu, ktorá zahŕňa regenerované tkanivo v kontakte s podkladovým spojivovým tkanivom.
Chápeme, že malý počet účastníkov a nedostatok a priori formálnej veľkosti vzorky sú obmedzeniami nášho výskumu;obe sú však štandardnými prvkami pilotnej štúdie.Z tohto dôvodu sa vyhýbame rozšíreniu našich zistení na tvrdenia o klinickej platnosti alebo neplatnosti.Jednou z hlavných výhod našej práce je však to, že nám umožňuje generovať dáta pre viacero výsledkov, čo nám pomôže vypočítať formálnu veľkosť vzorky pre budúci deterministický výskum.Pilotný projekt nám navyše umožňuje otestovať našu náborovú stratégiu, mieru odchodu, uskutočniteľnosť odberu vzoriek a analýzu výsledkov, ktoré nám poskytnú informácie pre akúkoľvek ďalšiu súvisiacu prácu.Nakoniec, séria výsledkov, ktoré sme vyhodnotili, vrátane objektívnych klinických výsledkov, biomarkerov a výsledkov hlásených pacientmi hodnotených pomocou overených opatrení, sú hlavnými silnými stránkami nášho výskumu.
Desirial® je prvá zosieťovaná kyselina hyalurónová podávaná vaginálnou mukóznou injekciou.Na dodanie produktu touto cestou musí mať produkt dostatočnú tekutosť, aby sa dal ľahko vstreknúť do špecializovaného hustého spojivového tkaniva pri zachovaní jeho hygroskopickosti.Dosahuje sa to optimalizáciou veľkosti molekúl gélu a úrovne zosieťovania gélu, aby sa zabezpečila vysoká koncentrácia gélu pri zachovaní nízkej viskozity a elasticity.
Množstvo štúdií hodnotilo priaznivé účinky HA, z ktorých väčšina sú non-inferiority RCT, porovnávajúc HA s inými formami liečby (hlavne hormónmi) [22,23,24,25].HA v týchto štúdiách bola podávaná lokálne.HA je endogénna molekula charakterizovaná svojou mimoriadne dôležitou schopnosťou fixovať a transportovať vodu.S vekom množstvo endogénnej kyseliny hyalurónovej vo vaginálnej sliznici prudko klesá, znižuje sa aj jej hrúbka a vaskularizácia, čím sa znižuje plazmatická exsudácia a lubrikácia.V tejto štúdii sme preukázali, že injekcia Desirial® je spojená s významným zlepšením všetkých symptómov súvisiacich s VVA.Tieto zistenia sú v súlade s predchádzajúcou štúdiou vykonanou Berni et al.Ako súčasť regulačného schválenia Desirial® (nezverejnené doplňujúce informácie) (doplnkový súbor 1).Aj keď je to len špekulatívne, je rozumné, že toto zlepšenie je sekundárne vzhľadom na možnosť obnovenia prenosu plazmy na povrch vaginálneho epitelu.
Ukázalo sa tiež, že zosieťovaný HA gél zvyšuje syntézu kolagénu a elastínu typu I, čím zvyšuje hrúbku okolitých tkanív [31, 32].V našej štúdii sme nepreukázali, že fluorescencia prokolagénu I a III je po liečbe výrazne odlišná.Napriek tomu sa expresia génov COL1A1 a COL3A1 štatisticky významne zvýšila.Preto môže mať Desirial® stimulačný účinok na tvorbu kolagénu vo vagíne, no na potvrdenie alebo vyvrátenie tejto možnosti sú potrebné rozsiahlejšie štúdie s dlhším sledovaním.
Táto štúdia poskytuje základné údaje a potenciálne veľkosti účinkov pre niekoľko výsledkov, ktoré pomôžu pri budúcich výpočtoch veľkosti vzorky.Okrem toho štúdia preukázala uskutočniteľnosť zberu rôznych výsledkov.Zdôrazňuje však aj niekoľko otázok, ktoré je potrebné dôkladne zvážiť pri plánovaní budúceho výskumu v tejto oblasti.Hoci sa zdá, že Desirial® výrazne zlepšuje symptómy VVA a sexuálne funkcie, mechanizmus jeho účinku nie je jasný.Ako je možné vidieť z významnej expresie CoL1A1 a CoL3A1, zdá sa, že existuje predbežný dôkaz, že stimuluje tvorbu kolagénu.Napriek tomu prokolagén 1, prokolagén 3 a Ki67 nedosiahli podobné účinky.Preto sa v budúcom výskume musia preskúmať ďalšie histologické a biologické markery.
Viacbodová intravaginálna injekcia Desirial® (zosieťovaná HA) bola významne spojená s expresiou CoL1A1 a CoL3A1, čo naznačuje, že stimuluje tvorbu kolagénu, významne znižuje symptómy VVA a využíva alternatívne liečby.Okrem toho sa na základe skóre PGI-I a FSFI výrazne zlepšila spokojnosť pacientov a sexuálne funkcie.Celková hrúbka pošvovej sliznice sa však výrazne nezmenila.
Súbor údajov použitý a/alebo analyzovaný počas súčasnej štúdie možno získať od príslušného autora na základe primeranej žiadosti.
Raz R, Stamm WE.Kontrolovaná štúdia intravaginálneho estriolu bola vykonaná u žien po menopauze s rekurentnými infekciami močových ciest.N Engl J Med.1993; 329: 753-6.https://doi.org/10.1056/NEJM199309093291102.
Griebling TL, Nygaard IE.Úloha estrogénovej substitučnej terapie pri liečbe inkontinencie moču a infekcií močových ciest u žien po menopauze.Endocrinol Metab Clin North Am.1997;26: 347-60.https://doi.org/10.1016/S0889-8529(05)70251-6.
Smith P, Heimer G, Norgren A, Ulmsten U. Receptory steroidných hormónov v ženských panvových svaloch a väzivách.Investícia Gynecol Obstet.1990;30:27-30.https://doi.org/10.1159/000293207.
Kalogeraki A, Tamiolakis D, Relakis K, Karvelas K, Froudarakis G, Hassan E atď. Fajčenie a vaginálna atrofia u žien po menopauze.Vivo (Brooklyn).1996;10: 597-600.
Woods NF.Prehľad chronickej vaginálnej atrofie a možnosti manažmentu symptómov.Zdravie žien.2012;16: 482-94.https://doi.org/10.1111/j.1751-486X.2012.01776.x.
van Geelen JM, van de Weijer PHM, Arnolds HT.Príznaky urogenitálneho systému az toho vyplývajúce nepohodlie u nehospitalizovaných Holanďan vo veku 50-75 rokov.Int Urogynecol J. 2000;11:9-14.https://doi.org/10.1007/PL00004023.
Stenberg Å, Heimer G, Ulmsten U, Cnattingius S. Prevalencia urogenitálneho systému a iných symptómov menopauzy u 61-ročných žien.Zrelý.1996;24: 31-6.https://doi.org/10.1016/0378-5122(95)00996-5.
Utian WH, Schiff I. Prieskum NAMS-Gallup o vedomostiach žien, informačných zdrojoch a postojoch k menopauze a hormonálnej substitučnej liečbe.menopauza.1994.
Nachtigall LE.Porovnávacia štúdia: suplementácia* a lokálny estrogén pre ženy v menopauze†.Hnojiť.1994;61: 178-80.https://doi.org/10.1016/S0015-0282(16)56474-7.
van der Laak JAWM, de Bie LMT, de Leeuw H, de Wilde PCM, Hanselaar AGJM.Účinok Replens® na vaginálnu cytológiu pri liečbe postmenopauzálnej atrofie: bunková morfológia a počítačová cytológia.J Klinická patológia.2002;55: 446-51.https://doi.org/10.1136/jcp.55.6.446.
González Isaza P, Jaguszewska K, Cardona JL, Lukaszuk M. Dlhodobý efekt termálnej ablačnej liečby frakčným CO2 laserom ako novej metódy manažmentu inkontinencie moču u žien s menopauzálnym genitourinárnym syndrómom.Int Urogynecol J. 2018;29:211-5.https://doi.org/10.1007/s00192-017-3352-1.
Gaviria JE, Lanz JA.Laserové utiahnutie vagíny (LVT) — Hodnotenie novej neinvazívnej laserovej liečby syndrómu vaginálnej laxnosti.J Laser Heal Acad Artic J LAHA.2012.
Gaspar A, Addamo G, Brandi H. Vaginálny frakčný CO2 laser: minimálne invazívna možnosť vaginálneho omladenia.Am J Kozmetická chirurgia.rok 2011.
Salvatore S, Leone Roberti Maggiore U, Origoni M, Parma M, Quaranta L, Sileo F atď. Mikroablačný frakčný CO2 laser zlepšuje dyspareuniu spojenú s vulvovaginálnou atrofiou: predbežná štúdia.J Endometrium.2014;6: 150-6.https://doi.org/10.5301/je.5000184.
Suckling JA, Kennedy R, Lethaby A, Roberts H. Topická estrogénová terapia pre postmenopauzálnu ženskú vaginálnu atrofiu.In: Suckling JA, editor.Databáza systematického prehľadu Cochrane.Chichester: Wiley;2006. https://doi.org/10.1002/14651858.CD001500.pub2.
Cardozo L, Lose G, McClish D, Versi E, de Koning GH.Systematický prehľad estrogénu pri liečbe rekurentných infekcií močových ciest: tretia správa Výboru pre hormonálnu a genitourinárnu terapiu (HUT).Int Urogynecol J Dysfunkcia panvového dna.2001;12:15-20.https://doi.org/10.1007/s001920170088.
Cardozo L, Benness C, Abbott D. Nízke dávky estrogénu bránia opakovaným infekciám močových ciest u starších žien.BJOG An Int J Obstet Gynaecol.1998;105: 403-7.https://doi.org/10.1111/j.1471-0528.1998.tb10124.x.
Brown M, Jones S. Kyselina hyalurónová: jedinečný nosič lokálneho podávania na lokálne podávanie liečiv do pokožky.J Eur Acad Dermatol Venereol.2005;19:308-18.https://doi.org/10.1111/j.1468-3083.2004.01180.x.
Nusgens BV.Kyselina hyalurónová a matrix extracellulaire: une molécule original?Ann Dermatol Venereol.2010;137: S3-8.https://doi.org/10.1016/S0151-9638(10)70002-8.
Ekin M, Yaşar L, Savan K, Temur M, Uhri M, Gencer I atď. Porovnanie vaginálnych tabliet kyseliny hyalurónovej a vaginálnych tabliet estradiolu pri liečbe atrofickej vaginitídy: randomizovaná kontrolovaná štúdia.Arch Gynecol Obstet.2011;283: 539-43.https://doi.org/10.1007/s00404-010-1382-8.
Le Donne M, Caruso C, Mancuso A, Costa G, Iemmo R, Pizzimenti G atď. Účinok vaginálneho podania genisteínu v porovnaní s kyselinou hyalurónovou na atrofický epitel po menopauze.Arch Gynecol Obstet.2011;283:1319-23.https://doi.org/10.1007/s00404-010-1545-7.
Serati M, Bogani G, Di Dedda MC, Braghiroli A, Uccella S, Cromi A atď. Porovnanie vaginálneho estrogénu a vaginálnej kyseliny hyalurónovej na použitie hormonálnej antikoncepcie pri liečbe ženskej sexuálnej dysfunkcie.Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol.2015;191: 48-50.https://doi.org/10.1016/j.ejogrb.2015.05.026.
Chen J, Geng L, Song X, Li H, Giordan N, Liao Q. Na vyhodnotenie účinnosti a bezpečnosti vaginálneho gélu kyseliny hyalurónovej pri zmierňovaní vaginálnej suchosti: multicentrické, náhodné, kontrolované, otvorené, paralelná skupina.Klinická štúdia J Sex Med.2013;10:1575-84.https://doi.org/10.1111/jsm.12125.
Wylomanski S, Bouquin R, Philippe HJ, Poulin Y, Hanf M, Dréno B atď. Psychometrické vlastnosti francúzskeho indexu sexuálnej funkcie žien (FSFI).Zdroje kvality života.2014;23: 2079-87.https://doi.org/10.1007/s11136-014-0652-5.
Čas odoslania: 26. októbra 2021